研究人员正在研究利用所谓的“自然杀伤”细胞即NK细胞，比其他免疫疗法更有效的方式攻击癌症。

一个多世纪以前，来自纽约市的外科肿瘤学家威廉·科利（William Coley）看似疯狂的观念认为，身体有一种可以用来对抗癌症的免疫系统。

在发现皮肤感染后，他的一名患者目睹癌症消退后，Coley开发了一种新的癌症治疗方法，为1000多名患者注射了热灭活细菌的混合物。

这个想法是为了刺激他所谓的身体的“抵抗力量”。结果是积极的。他的方法实际上很流行。

梅奥诊所的梅奥兄弟（Mayo Brothers of Mayo Clinic）和整形外科医生Henry W. Meyerding等着名医生使用它。

但是辐射，化疗的出现，以及Coley无法完全解释他的治疗如何起作用的事实，有效地杀死了后来被称为Coley的毒素。

今天，Coley被许多人视为“免疫疗法之父”，现在美国的医疗机构也接受了他的哲学。

现在，免疫疗法已成为癌症治疗领域中最受关注和最有希望的“新”想法。

本周，美国食品和药物管理局（FDA）批准了另一种免疫疗法：Opdivo（nivolumab）和Yervoy（ipilimumab）的组合，用于治疗以前治疗过的结直肠癌患者。

目前，利用人体免疫系统的最突出的治疗方法是嵌合抗原受体T细胞免疫治疗（CAR-T）。

但现在谈论利用所谓的“自然杀伤 ”细胞来治疗癌症。

研究人员表示，这种CAR-NK过程可能比CAR-T更有前景。

NK细胞

在上个月发表在“细胞干细胞”杂志上的一项研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院和明尼苏达明尼阿波利斯大学的研究人员报告说，人类诱导的多能干细胞（iPSCs）衍生的改良自然杀伤（NK）细胞提高对抗卵巢癌的活动。

像T细胞一样，NK细胞是人体免疫系统中不可或缺的一部分。他们的工作方式与T细胞有所不同，但两者都是有效的癌症斗士，因为他们有工作来完成自己的工作。

NK研究的首席科学家兼加州大学圣地亚哥分校医学院细胞治疗主任Dan Kaufman博士告诉Healthline，对于癌症患者，NK细胞可能比T细胞具有“显着优势”。

这包括以方便的方式安全地递送这些工程细胞的能力。

Kaufman说，与CAR-T过程不同，CAR-NK过程不需要细胞与特定患者匹配。

Kaufman说，一批iPSC衍生的NK细胞是在成熟人类细胞的培养皿中产生的，可以用来治疗成千上万的人。

这将使诊所能够提供标准化的“现成”治疗，并将其与其他抗癌药物联合使用。

“这些干细胞可以制造身体的所有细胞和组织，”考夫曼解释说。“我们已经确定了有效利用这些iPSC作为制造NK细胞的起点的方法。”

Kaufman和其他人以前进行的研究表明，NK细胞没有严重的毒性 - 考夫曼的最新研究发现，小鼠模型中几乎没有副作用。

转向临床试验

考夫曼现在正与位于圣地亚哥的Fate Therapeutics的科学家合作，将他的CAR-NK工作转移到人体临床试验中。

Fate是开发使用可再生iPSC系列作为起始材料制造的通用NK细胞产品的先驱。

Fate Therapeutics总裁兼首席执行官Scott Wolchko告诉Healthline，这种方法有可能改变我们目前所知的基于细胞的癌症免疫疗法的后勤。

“它旨在克服与患者特异性细胞疗法相关的许多限制，如目前的CAR T细胞产品，并使更多患者能够获得革命性的基于细胞的癌症免疫疗法，”他说。

Wolchko表示，该公司的目标是在今年年底之前将其首个产品推向人体临床试验。

“这对于细胞疗法世界来说是一个非常重要的里程碑：现成范式的出现旨在克服与患者特异性细胞疗法相关的许多限制，”他说。

CAR-NK研究人员强调，iPSCs不是胚胎干细胞（ESCs）。

它们是在实验室中从成熟的人体细胞中产生的 - 就像成年人的皮肤细胞或血细胞一样。

Wolchko解释说：“这项科学突破是你可以将生命中完全成熟的人类细胞重新编程为盘中多能状态的发现。” “例如，你可以将人体皮肤细胞转化为胚胎样细胞。”

这些iPSC现在可以作为“治疗目的所需的任何类型人体细胞的无限来源”，Wolchko解释说。

一种不同的方法

休斯顿的德克萨斯大学MD安德森癌症中心也正在研究用于CAR导向治疗的NK细胞。

但它的方法不同于加州大学圣地亚哥分校。

MD安德森的细胞不是iPSCs。相反，它们是从医院脐带血库中保存的脐带血标本中采集的。

MD Anderson方法包括服用捐献的脐带血，分离出NK细胞，并将CAR插入其中，CD19是一种在某些血癌上表达的抗原。

在一份新闻稿中，MD安德森研究人员解释说，他们还设计了一种方法，将一种所谓的“自杀基因”嵌入到关闭细胞的过程中，如果毒性过程开始的话。

“非工程化的同种异体NK细胞具有极小的毒性，但是一旦你设计NK细胞表达CAR并具有细胞因子受体，它们最终可能会产生毒性，这就是我们需要自杀基因的原因，”Katy Rezvani博士说。 ，MD安德森干细胞移植和细胞疗法部门的教授。

去年MD安德森为患有复发或耐药的慢性淋巴细胞白血病（CLL），急性淋巴细胞白血病（ALL）的人开设了这些脐带血来源的CAR装备NK细胞的第一次人体I / II期临床试验，或非霍奇金淋巴瘤。

Rezvani在一份新闻稿中表示，“这些患者没有多种方法可以根除已经复发或对治疗没有反应的疾病。”

这两种方法都是新颖的并且可能具有变革性。

Kaufman说，MD Anderson的NK技术与加州大学圣地亚哥分校NK细胞的工作之间的主要区别在于，加州大学圣地亚哥分校的NK细胞来自人类诱导的多能干细胞 - iPSCs。

Kaufman说，与MD Anderson集团从脐带血产生的NK细胞相比，这提供了“几个优势”。

“我们可以从相同的起始iPSC群体中产生数百或数千剂量的NK细胞，”他说。

“虽然MD安德森集团表示他们可以扩大他们的工艺，但每个脐带血单位可能不超过10个NK细胞剂量，所以它更加有限，”考夫曼说。

Kaufman指出，从iPSC开始，他的团队可以仔细定义对细胞进行的遗传修饰，这是CAR表达所需要的。

“这增加了安全层，因为我们知道基因不会插入可能导致NK细胞生长或功能出现问题的区域，”他说。“相比之下，每个脐带血单元都是单独设计的，他们的方法并没有真正描述细胞是如何被修饰的。”

Kaufman表示，他的团队也可以使用iPSC作为平台，添加其他基因，如细胞因子受体和自杀开关，正如MD安德森集团所做的那样。

“同样，所有电池都以相同的方式进行了修改，并且可以进行广泛测试以确保安全。由于我们没有看到任何关于不受控制的增长的临床前测试的担忧，我们认为我们不需要为这些细胞安全开关，“他说。

Kaufman说他的团队设计并使用了针对NK细胞功能进行优化的新CAR构建体。

“这与使用为其NK细胞中的T细胞设计的CAR的MD Anderson组相反。虽然这些工作正常，但我们发现我们的NK特异性CAR在小鼠中进行测试时效果更好，“他说。

CAR-T仍然是明星

在这个过程中，T细胞 - 一种白细胞，是身体免疫系统的一部分 - 从人体血液中提取，并用嵌合抗原受体（CAR）进行基因修饰，与人体癌症中发现的某种蛋白质结合。细胞。

然后他们在实验室中大量生长并注入患者体内。

淋巴瘤和白血病患者在试验中尝试过CAR-T，现在在用尽所有其他选择后进入临床的长期缓解次数是前所未有的。

Gilead / Kite和Novartis等制药公司已经在诊所接受了CAR-T治疗，包括Juno在内的几家公司也正在接受CAR-T治疗，预计很快就会到达诊所。

与CAR-T作为癌症杀手一样强大和有前景的是，它对那些没有足够T细胞或没有时间放弃治疗直到产生CAR-T细胞的人不起作用。

有时，CAR-T伴随着相关的毒性水平，包括称为细胞因子释放综合征（CRS）的物质。

根据美国国家癌症研究所的报告，CRS是一种由免疫疗法影响的免疫细胞大量快速释放细胞因子引起的疾病。

细胞因子是免疫物质，在体内有许多不同的作用。CRS的症状包括发烧，恶心，头痛，皮疹，心跳加快，血压低和呼吸困难。

大多数人有轻微反应，但CRS可能严重甚至危及生命。甚至有人死亡 - 尽管它越来越少见。

但公司正在努力减轻这些副作用。例如，在Juno Therapeutics公司，其领先的CAR-T治疗药物JCAR017用于弥漫性大B细胞淋巴瘤，具有令人印象深刻的安全性。

12月，朱诺官员在美国血液学会会议上宣布，其JCAR017试验中67名患者中只有1名患有严重的CRS。

这明显优于诺华公司的CAR-T治疗，Kymriah或吉利德的CAR-T治疗，Yescarta，据报道分别在23％和13％的患者中产生了严重的CRS 。

此外，据报道，60％的JCAR017患者完全没有CRS症状，而Kymriah和Yescarta分别为42％和6％。

如果可以将严重形式的CRS降低到足以被FDA认为是“安全”的水平，则可以在门诊环境而不是医院中向人们提供CAR-T疗法。

科学家最近也确定了CRS的起源，并正在努力寻找完全摆脱这种综合症的方法。

在上个月发表在Nature Medicine杂志上的一项研究中，Attilio Bondanza博士和他在意大利San Raffaele医院科学研究所的研究小组发现，一种叫做循环单核细胞而不是CAR-T细胞的东西是IL-1和IL的主要贡献者。 -6，这是在患者中引发这种危险副作用的罪魁祸首。

该研究表明，针对IL-1的靶向治疗可以消除患者的CRS。