在肿瘤组织中存在着极少量的肿瘤干细胞（cancer stem cells, CSCs），具有强大的自我更新和多向分化能力，能产生不同分化程度的肿瘤细胞，在维持肿瘤的恶性增殖、转移和复发等方面起着决定性的作用。由于肿瘤干细胞具有较强的自我保护机制，能逃避放化疗和生物免疫治疗对它的有效杀伤，且肿瘤干细胞与正常干细胞之间存在着极大的相似性，因此需要寻找出能特异性杀伤肿瘤干细胞而不影响正常干细胞的治疗途径。

目前主要有以下几种靶向治疗途径：

      1.削弱CSCs的自我更新能力

      自我更新能力是干细胞保持自身环境稳定的重要特性，对肿瘤干细胞自我更新通路的研究，将对肿瘤干细胞的靶向治疗提供重要的理论支持，有助于治疗靶点的发现。Notch、Hedgehog和Wnt这三条信号传导通路在CSCs的自我更新中发挥着重要作用。针对信号通路中的相关分子进行特异性抑制，可阻断信号传导通路，从而抑制CSCs的自我更新。

       Wnt信号通路中研究最多、最有代表性的是Wnt/β-catenin信号传导途径。有研究显示Wnt通路调控着造血干细胞的自我更新，若通路异常可导致白血病的发生。在慢性粒细胞白血病急变期时，粒-巨噬性祖细胞中β-catenin的表达水平升高，β-catenin的过表达使正常的粒-巨噬性祖细胞获得自我更新的能力，在转导了Axin（β-catenin的抑制剂）后，其自我更新能力降低。

       γ-分泌酶在Notch通路的激活中具有关键作用，利用该分泌酶抑制因子阻断Notch信号通路可抑制CSCs自我更新并且抑制肿瘤生长。Fan等发现，γ-分泌酶的抑制剂GSI-18能降低髓母细胞瘤中CD133+细胞及SP细胞的比例，且抑制后细胞的体外克隆形成能力和体内成瘤能力均有所下降。

       Hedgehog通路在肿瘤发生中占据重要地位，利用该通路受体SMO的抑制剂（如环巴明）可抑制该通路，从而抑制CSCs的增殖及自我更新。Clement等用环巴明处理胶质瘤干细胞后，第二代胶质瘤球的形成数目明显下降，胶质瘤干细胞中BrdU细胞的百分比下降，而caspase3+细胞的百分比上升，这表明Hedgehog信号通路能调控胶质瘤干细胞的自我更新，抑制此通路能抑制胶质瘤干细胞的增殖，促进其凋亡。

       2.破坏CSCs的微环境

       除了上述的信号通路可以调控CSCs的自我更新，外在的微环境(niche)对CSCs的自我更新也起着重要的作用。NSCs微环境的主要功能是维持干细胞处于一个相对静止的状态，而异常的CSCs微环境的主要功能是促进CSCs的生长。打破这种异常的niche就会削弱CSCs的自我更新，从而抑制肿瘤的生长。在神经系统肿瘤中，CSCs存在于微血管丰富的微环境中，用抗血管内皮生长因子（VEGF）的埃罗替尼（Erlotinib）和贝伐单抗（Bevacizumab）可有效减少肿瘤内微血管的密度和脑肿瘤干细胞的数量，且对肿瘤中其他大部分细胞的增殖和凋亡没有影响。另外由于肿瘤细胞的大量增殖和丰富的微血管环境可导致肿瘤内部出现超低氧部位，从而诱导肿瘤细胞产生低氧诱导因子HIF1α和HIF2α，HIF与CSCs的自我更新和多能性有关。有研究表明，使用HIF1α的抑制剂棘霉素可抑制小鼠淋巴瘤和人白血病干细胞的体外克隆形成能力以及体内成瘤能力。

       3.靶向CSCs的表面标记分子

       虽然CSCs与NSCs表达相似的细胞表面标志，但也会存在表达有差异的表面标志。在CSCs表面高表达而在NSCs表面不表达或低表达的标记分子就是潜在的治疗靶点。在急性髓性白血病中，H90（CD44的单克隆抗体）能有效靶向白血病干细胞，而对正常造血干细胞几乎没有影响。H90对白血病干细胞的作用可能与其扰乱白血病干细胞微环境有关，也可能与白血病干细胞的分化及自我更新能力的丧失有关。另外，CD326也是一个常见的高表达的肿瘤相关抗原，Micromet公司针对CD326研制出的特异性抗体药物MT201和MT110，可能能够根除不同类型的CSCs，该药物目前处于临床前研发后期。

       有科学家研制出世界上首个靶向CSCs的RNA适体，该适体含有19个核苷酸，能特异性识别并结合CSCs表面标记物——上皮细胞粘附分子（EpCAM），通过将抗肿瘤药物与适体结合可以将药物靶向运输到CSCs内，实现CSCs的靶向治疗。

       4.增强CSCs对放化疗的敏感性

       研究发现，胶质瘤干细胞与非干细胞样胶质瘤细胞相比，能更有效地启动DNA损伤反应，减少射线对其造成的伤害。通过抑制检验点激酶Chk1和Chk2的活性，可成功削弱了胶质瘤干细胞对射线产生伤害的抵抗能力，恢复了其对射线的敏感性。

       CSCs由于表达ABC转运蛋白而具有耐药性，若抑制ABC转运蛋白，可逆转CSCs对化疗的耐受，增强化疗药物对CSCs的杀伤效果。临床研究已尝试将化疗药物与ABC转运蛋白的抑制剂联合应用以克服耐药性。研究显示恶性黑色素瘤干细胞对阿霉素的耐药性ABCB8的表达，针对ABCB8的单克隆抗体抑制剂和siRNA介导的基因沉默可以逆转其耐药性。另外酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼和吉非替尼）ABCG2膜转运蛋白的活性。被证明能抑制是由于细胞膜上

       5.促进CSCs的分化

       通过诱导CSCs进一步分化使其丧失自我更新及无限增殖能力，从而对化疗药恢复敏感性。全反式维甲酸具有很强的诱导白血病干细胞分化的作用，将其作为分化诱导剂治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）在临床上取得了很好的疗效，APL患者服用全反式维甲酸后再联合使用化疗，大约90％的APL患者治疗后病情完全缓解，超过70％的患者痊愈。另外，骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）能诱导神经前体细胞分化成星形胶质细胞，可用于脑CSCs的分化诱导。将BMP4投放到荷瘤鼠体内，诱导成胶质细胞瘤分化，与对照组相比，脑肿瘤细胞中CD133+细胞比例明显减少，体外克隆形成能力有所下降，且小鼠生存期延长。